病因
病因：惠普尔病早先在淋巴结的组织切片上，用银染色法发现有“杆状菌”，但直至1960～1961年才在电镜下搞清此独特细菌的结构特征，大小为0.25µm(1.0～2.0)µm，该菌有易招致以吞噬细胞为特点的炎症反应。此后，人们一直设法在体外对该菌进行培养及分离，终于于2000年Raoult D等报道获得成功。1992年Relman等报告从5例患者组织中，用聚合酶链反应(PCR)，从杆菌发现了一段由1321个碱基组成的16S核糖颗粒的rRNA，经种系基因分析，认为该菌为革兰染色阳性放射线菌，与任何其他已知菌的基因无关。初步认为此菌属于放线菌属的一个亚组，是一种放线杆菌(actinobacter)，并暂时命名为Trophelyma whipplelii。另外，惠普尔病多半与HLA-B27有相关性。
发病机制
发病机制：T．Whipplelii菌侵入人体组织后，毒性较弱，故毒性损害较少，但能导致大量的吞噬细胞聚集，由于细菌及巨噬细胞的广泛浸润而出现临床症状。惠普尔病患者对于T．Whipplelii菌的易感性，可能与免疫缺陷有关。常继发于营养不良、小肠淋巴回流受阻抑或暂时性传染无反应；患者也可能对该菌免疫耐受，表现为体内单核细胞系统对摄人的抗原处理能力缺陷而致病。惠普尔病患者肠黏膜固有层中IgA浆细胞减少，治疗后患者的泡沫巨噬细胞减少，但IgA浆细胞数量恢复正常，表明在感染期间，IgA浆细胞移位或受抑制。细胞介导的免疫反应在惠普尔病中亦可能起重要作用，如外周血T淋巴细胞的应答性减低，小肠免疫反应的免疫化学研究显示，上皮内淋巴细胞数量增多，CD4/CD8比值增加，小肠巨噬细胞有缺陷。惠普尔病患者出现皮肤反应力过低，其他组织中淋巴细胞相对减少，单核细胞吞噬作用减低，降解细菌的能力减弱，CDllb表达细胞减少，提示有单核细胞和T淋巴细胞功能障碍。Marth等发现惠普尔病患者单核细胞产生白介素1 2、T细胞产生γ干扰素减少，体外试验发现用白介素12逆转的γ干扰素产生减少。这些资料支持这样一种假说：惠普尔病主要与单核细胞白介素12产生缺陷，导致T细胞产生γ干扰素减少有关。因此，干扰素可能对复发的惠普尔病患者有效，但需进一步证实。
惠普尔病的病理改变极具特征性，因而组织学检查常常是必要的。
1.小肠病变 病变多见于十二指肠及空肠，而远端小肠较少，胃和结肠很少波及。病变肠壁水肿、增厚，小肠绒毛变粗、变短或完全消失，极少有溃疡。黏膜下各层皆可见黄色脂质沉积，淋巴管有阻塞及扩张，组织学特征性变化是小肠黏膜PAS阳性巨噬细胞和黏膜下淋巴管扩张。黏膜固有层因大量泡沫巨噬细胞浸润，致绒毛增粗变形。Black Schaffe首先证实这种特有的泡沫巨噬细胞内含有一种PAS浓染的糖蛋白。由于这些巨噬细胞移位，患者黏膜固有层
中浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性细胞减少。
2.肠外病变 除小肠黏膜外，在心、肺、脾、胰、食管、胃、后腹膜以及全身淋巴结均可侵犯，是一种全身性疾病。全身组织均可见到PAS阳性巨噬细胞。如引起心内膜炎、关节腔积液、胸膜炎、脑皮质萎缩、
脑膜炎等。肝、脾包膜变厚。可有
腹水，并呈乳糜性。
值得注意的是，凡仅胃、结肠黏膜见到PAS阳性巨噬细胞。并非属惠普尔病，因为该区域常有噬蛋白细胞及胃噬脂细胞。经治疗后，细菌消失快，但巨噬细胞消失慢。治疗一年后仍有明显的巨噬细胞浸润。神经病理主要表现为丘脑下部萎缩、胶质变性和镰状颗粒浸润，在腹内侧核浸润最严重，视前叶、室上束交叉部、背内侧核和室旁核浸润较轻。在电镜下，浸润部位可见“杆状菌”。
临床表现
临床表现：男女发病之比为4～8∶1，以30～50岁发病者为多，平均发病年龄为39岁。临床症状为迁延和间歇性，少数病人可于数月内死亡。绝大多数都有体重下降、疲劳和发热等。临床表现的轻重程度取决于受累的器官及病程的长短。
1.消化系统
腹痛占82%，
腹泻占76%，隐性出血占64%，
腹水占15%，腹部包块占13%。
腹泻为病人的主诉，每天排便5～10次，粪便呈水样，具有恶臭，为含有大量泡沫的脂肪泻。肉眼血便较少，可能与继发吸收不良而引起的低凝血酶原血症有关。
腹痛为其最常见症状，疼痛性质为痉挛性，疼痛部位不定。厌食较特发性脂肪泻常见，并且可伴有急剧消瘦，继之可导致严重恶液质。严重厌食。有
腹泻的病人，若不及时纠正，可出现维生素缺乏。个别病人可出现
腹水，这可能与低蛋白血症、非特异性腹膜炎有关，因而常被误诊为结核性腹膜炎或
肝硬化腹水。肠系膜淋巴结肿大时，可在腹部触及包块，易误诊为腹腔恶性肿瘤或淋巴瘤。
2.关节 2/3以上病人有关节炎。关节炎的特征为间歇性、游走性，有时持续仅1～4周，大、小关节均可累及。受累关节表现疼痛、红肿及局部发热。关节炎发作以多关节炎为常见，偶有单关节发作。最常受累的关节是腕关节、膝关节，其次为掌指关节、掌跖关节、踝关节、脊柱关节、髋关节、肩关节、肘关节。少数病人可发生强直性脊柱炎，表现为下背部疼痛或脊柱运动受限。
3.眼和神经系统 可有结膜炎、角膜炎、色素膜炎、玻璃体炎、核上性眼肌
麻痹与进行性脑病等。还可发生定向力障碍、记忆力消失和各种脑神经
麻痹体征。这些体征包括眼肌
麻痹、眼球震颤、
面瘫。也可出现精神障碍与行为异常。在病程后期可发生Wernick脑病，也有的病人可出现Alzheimer老年前
痴呆。周围神经炎表现为肢端感觉异常或过敏。
4.循环系统 部分病人可发生心瓣膜病变，可听到二尖瓣或主动脉瓣区有收缩期杂音。三尖瓣和肺动脉瓣也可受累。当同时出现发热时，应考虑合并细菌性心内膜炎的可能。尤其当听到舒张期杂音或收缩期杂音性质改变时，则发生继发性急性或亚急性细菌性心内膜炎的可能性更大。有的病人可出现心包炎或心包积液。
5.其他 半数以上病人可有不同程度的发热、畏寒，多为间歇性低热，少数病人可为高热，在急性期可表现为持续性高热。也有关于发生肌炎和肺炎的报告。
因吸收不良造成的低血钙可引起手足搐搦，重者可出现低血钙抽风，还可出现凝血机制障碍所造成的紫癜。严重
腹泻伴有肠道蛋白丢失者，可出现低蛋白血症性周围水肿。约半数病人有淋巴结肿大。肿大的淋巴结质地坚硬，无触痛，可移动。浅表和深部淋巴结均可肿大。当出现继发性
肾上腺皮质功能减退时，可发生不同程度的色素沉着、
低血压、
低钠血症、
高钾血症和
低血糖等。
有时也可发生胸膜炎，伴有
胸腔积液。皮肤改变除紫癜外，偶尔可见舌炎、唇炎和红色脱屑性皮疹。不少病人可有杵状指，这可能与营养不良或心脏病变有关。个别病人可有肝、脾、淋巴结肿大。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.消化道钡餐检查 显示十二指肠及空肠黏膜皱襞增粗(plicae circulares)。由于腹后壁淋巴结肿大，可引起十二指肠襻增大，胃及输尿管移位。超声、CT及MRI可显示腹部肿大的淋巴结及肠黏膜的粗大皱襞。CT及MRI亦可用于检查中枢神经病变，脑部受累时，可显示有占位性稀疏区。胸片有时可见纵隔或肺门淋巴结肿大阴影，肺纤维化，少数患者有肺叶实变及胸水。关节多示正常，偶有骨侵蚀、关节腔变窄，而关节僵直者少见，有时可显示骶髂关节炎，脊柱炎者少见。
2.内镜检查 在十二指肠和空肠黏膜上可见黄白色小结节或颗粒，大小为2～3mm，黏膜脆性增加，类似于白色念珠菌感染。这些结节是由充满巨噬细胞的粗大绒毛集聚而成。十二指肠或空肠黏膜活检，如发现有PAS阳性颗粒的巨噬细胞浸润，可确立诊断。
3.电镜检查 对患者的活检组织进行电镜检查可见到巨噬细胞内有小棒状菌，呈杆状，有三层膜，大小为(1～2)µm×0.2µm，即Whipplelii菌，是确诊的金标准，电镜还可以观察到巨噬细胞内细菌的退化。
鉴别诊断
鉴别诊断：
1.盲襻综合征 从吸收不良综合征的角度看，本病易与盲襻综合征混淆。但后者常有腹部手术史或其他肠病，无关节症状及发热。若胃肠钡餐检查发现
肠瘘、粘连、小肠短路等。则有助于本病的鉴别。
2.原发性吸收不良综合征 本病与原发性吸收不良综合征相比，二者虽在顽固性消化道症状、吸收不良所致的营养缺乏、维生素不足等方面相似，但原发性吸收不良综合征无淋巴结肿大、关节炎、发热及心肺改变。小肠黏膜活检标本无惠普尔病PAS染色阳性的巨噬细胞。胃肠钡餐检查也有明显的区别。
3.淋巴瘤 当淋巴瘤表现为发热、淋巴结肿大、
腹泻和关节症状时，容易与惠普尔病相混淆。但前者小肠黏膜活检标本无PAS染色阳性巨噬细胞。胃肠钡餐检查也无惠普尔的X线表现，故很容易将二者区别开来。
4.系统性硬化症 有时以吸收不良、
腹泻、
腹痛为主要临床表现，酷似惠普尔病，但无色素沉着，对抗生素治疗也无反应，皮肤病理改变为硬皮病的典型特征。小肠黏膜及淋巴结活检标本也无PAS染色阳性的巨噬细胞。
5.
阿狄森病 惠普尔病出现继发性肾上腺皮质功能不全时，应注意与原发性
阿狄森病相鉴别。二者虽都有色素沉着、
低血压、电解质失调，但后者无消化道症状，无前者特征性病理改变和小肠X线异常，也无关节炎、淋巴结肿大和心肺表现。
治疗
治疗：
1.抗生素 惠普尔综合征经适当抗生素治疗，临床症状可很快缓解，发热和关节炎可在数天内得到控制。首选青霉素80万单位肌内注射，每6小时1次；或红霉素1.0g静脉点滴，1次/d。也可用四环素2g/d，静脉滴注；
链霉素1g，分2次肌注。其他抗生素如
氯霉素、
氨苄西林(氨苄青霉素)、多西环素(强力霉素)及
磺胺甲噁唑等，均可选用。共用7～14天。之后改为四环素2.0g/d，分4次口服。上述药物可单独使用，也可联合使用。当合并细菌性心内膜炎时，应给予大剂量有效抗生素静脉滴注，直到感染得到控制为止。
2.糖皮质激素 如出现继发性肾上腺功能不全，应给予替代疗法。
3.其他 若脱水严重，应给予适当纠正，同时加强营养，纠正低蛋白血症，可输全血或
血浆。长期吸收不良的病人，可造成维生素K、维生素B
12、维生素D等多种维生素缺乏，同时还可出现低血钙、低血镁及低血钾等，都应给予适当补充。对合并细菌性心内膜炎的病人，在治疗过程中一旦出现心力衰竭，即应静脉注射适量
洋地黄(
毛地黄)制剂加以控制。关节疼痛可用吲哚美辛等治疗。
预防
预防：
1.消除和减少或避免发病因素，改善生活环境空间，养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理善食调配。
2.注意锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳、过度消耗，戒烟戒酒。
3.早发现早诊断早治疗，树立战胜疾病的信心，坚持治疗。
